Του Γιώργου Θυφρονίτη, Καθηγητή Ανοσολογίας, ΒΕΤ Ιωαννίνων
Οι Karikó και Weissman, λοιπόν, βραβεύτηκαν γιατί η ανακάλυψή τους έσωσε εκατομμύρια ζωές και στο μέλλον ευελπιστούμε ότι θα αποτελέσει τη βάση νέων εφαρμογών για τη θεραπεία πολλών νοσημάτων συμπεριλαμβανομένων του καρκίνου και αυτοάνοσων νόσων. Όμως, πέρα από τις σημαντικές εφαρμογές που βρήκε η έρευνά τους και θα βρει στο μέλλον, είναι εξαιρετικά ενδιαφέρουσα η πορεία των ερευνών τους, που από την αρχική δυσπιστία της επιστημονικής κοινότητας κατέληξε στο μεγαλειώδες επίτευγμα της παραγωγής εκατομμυρίων εμβολίων σε σύντομο χρονικό διάστημα και στεφανώθηκε με το βραβείο Νόμπελ.
Τι ακριβώς ανακάλυψαν οι Karikó και Weissman; Οι δύο επιστήμονες δεν ανακάλυψαν ούτε τα λιποσώματα ούτε το mRNA, αυτά είχαν ανακαλυφθεί από τη δεκαετία του 1960. Ανακάλυψαν όμως ότι συγκεκριμένες τροποποιήσεις στους δομικούς λίθους του mRNA κάνουν το μόριο πιο σταθερό και ότι το τροποποιημένο μόριο δεν προκαλεί φλεγμονώδεις αντιδράσεις όταν χορηγηθεί στον οργανισμό. Τι ακριβώς σημαίνουν όλα αυτά και γιατί μία μικρή τροποποίηση στη χημική σύνθεση του RNA έχει τέτοιες καταλυτικές συνέπειες στη λειτουργία του;
Το mRNA (messenger RNA) αποτελεί το ενδιάμεσο μόριο/μήνυμα, που μεταφέρει τη γενετική πληροφορία από το DNA στην κυτταρική μηχανή παραγωγής πρωτεϊνών, ώστε να συντεθεί η πρωτεΐνη που αντιστοιχεί στη γενετική πληροφορία που φέρει το DNA. Το mRNA είναι μακρομόριο που συντίθεται από 4 δομικούς λίθους τα νουκλεοτίδια αδενίνη, γουανίνη, κυτοσίνη και ουρακίλη ή για συντομία Α, G, C και U αντίστοιχα, τα οποία αποτελούν τους κρίκους μιας μεγάλης αλυσίδας. Η σειρά των A, C, G, U στην αλυσίδα καθορίζει την σύσταση των πρωτεϊνών, των βασικών δηλαδή, λειτουργικών και δομικών συστατικών του κυττάρου. Λάθη στη σύσταση μιας πρωτεΐνης συχνά μειώνουν ή τροποποιούν τη λειτουργικότητά της και προκαλούν γενετικά νοσήματα, καρκίνο, νευροεκφυλιστικές νόσους κ.ά.
Θεωρητικά λοιπόν, θα μπορούσαμε να διορθώσουμε μια πρωτεΐνη ή να εκφράσουμε ένα μικροβιακό αντιγόνο που θα λειτουργούσε ως εμβόλιο, παρεμβαίνοντας στο DNA (το μόριο που εμπεριέχει την γενετική πληροφορία), ή εισάγοντας στον οργανισμό mRNA (το μόριο που μεταφέρει την πληροφορία). Μολονότι το mRNA βρίσκεται πιο κοντά στη σειρά των βιοχημικών διεργασιών σύνθεσης των πρωτεϊνών, η χρήση του ως εργαλείο γενετικής τροποποίησης αντιμετωπίστηκε με επιφύλαξη, κυρίως, λόγω της αστάθειας του mRNA. Πράγματι, ενώ είναι εύκολο να εισαγάγουμε “γυμνό” DNA στα κύτταρα, η εισαγωγή “γυμνού” mRNA δεν είναι αποτελεσματική λόγω της γρήγορης αποικοδόμησής του. Έτσι, χιλιάδες μελέτες γίνονταν και γίνονται για τη θεραπευτική χρήση του ανασυνδυασμένου DNA, ελάχιστες όμως έρευνες είχαν γίνει -μέχρι πρόσφατα- για τη χρήση του mRNA .
Από την αρχή της ερευνητικής της καριέρας η Ουγγρικής καταγωγής βιοχημικός Katalin Karikó προσπάθησε να δείξει ότι είναι εφικτό να διορθώσουμε δυσλειτουργίες μεταφέροντας στα κύτταρα την γενετική πληροφορία που θέλουμε χρησιμοποιώντας το mRNA. Η Karikó αρχικά έλυσε το πρόβλημα της αστάθειας του mRNA προστατεύοντάς το μέσα σε λιποσώματα. Τα λiποσώματα όχι μόνο προστατεύουν το mRNA αλλά συγχρόνως έχουν την ιδιότητα να συντήκονται με τη μεμβράνη του κυττάρου και να απελευθερώνουν το περιεχόμενό τους στο εσωτερικό του κυττάρου.
Εδώ όμως παρουσιάστηκε ένα ακόμη δυσεπίλυτο πρόβλημα. Η χορήγηση του mRNA προκαλούσε έντονη φλεγμονή που έκανε επικίνδυνη τη χρήση του. Το πρόβλημα αυτό λύθηκε σε συνεργασία με τον Ανοσολόγο Drew Weissman τον οποίο η Karikó συνάντησε το 1998 στο Πανεπιστήμιο της Πενσυλβάνιας, όπου δούλευαν και οι δύο. Ήδη από τα τέλη της δεκαετίας του ’90 είχε ανακαλυφθεί ότι κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος για να προστατεύσουν τον οργανισμό από λοιμώξεις με ιούς, αναγνωρίζουν το RNA των ιών, γεγονός που πυροδοτεί φλεγμονώδεις αντιδράσεις. Όμως τα κύτταρα αυτά δεν κάνουν διάκριση μεταξύ του ιικού RNA και του συνθετικού/εξωγενούς mRNA που μεταφέρεται μέσω λιποσωμάτων και στις δύο περιπτώσεις αντιδρούν προκαλώντας φλεγμονώδη αντίδραση. Το εμπόδιο αυτό ξεπεράστηκε όταν οι δύο ερευνητές ανακάλυψαν ότι η φλεγμονή μπορεί να αποσοβηθεί αν αντί της ουρακίλης χρησιμοποιηθεί μια τροποποιημένη ουρακίλη (μια τροποποίηση που δεν επηρεάζει την μεταφορά της σωστής πληροφορίας για τη σύνθεση των πρωτεϊνών). Επίσης, η τροποποίηση αυτή αυξάνει τη σταθερότητα του mRNA και την μεταφραστική απόδοσή του. Η δημοσίευση το 2005 των αποτελεσμάτων αυτών έδωσε ώθηση στη δημιουργία τεχνοβλαστών όπως η Moderna και η Biontech, εταιρειών που ενεπλάκησαν στην παραγωγή του εμβολίου έναντι του Sars-Cov2, του ιού που προκαλεί τη νόσο COVID-19. Εντούτοις η ακαδημαϊκή κοινότητα αντιμετώπισε με σκεπτικισμό τη δυνατότητα αξιοποίησης των αποτελεσμάτων της εργασίας των Karikó και Weissman και έτσι το 2013 το Πανεπιστήμιο της Πενσυλβάνιας αρνήθηκε θέση Καθηγητή στην Karikó, που αναγκάστηκε να μετακινηθεί στην Biontech στη Γερμανία.
Η ερευνητική πορεία των Karikó και Weissman δείχνει με τον πιο ανάγλυφο τρόπο ότι η έρευνα χρειάζεται επιμονή στο στόχο αλλά και τη συνεργασία επιστημόνων με βαθιά γνώση διαφόρων τομέων της επιστήμης.
Αναρτήσεις
